Das Rollenspiel spielt in der fiktiven ländlichen Kleinstadt Bon Temps im US-Bundesstaat Louisiana und schildert das ungewöhnliche Miteinander von Menschen und Vampiren, die seit zwei Jahren ein Leben in der Öffentlichkeit führen und nach Anerkennung in der Gesellschaft streben. Zuvor entwickelten japanische Wissenschaftler ein synthetisches Blut, das u. a. als Marke Tru Blood angeboten und landesweit vertrieben wird. Der künstliche Blutersatz soll die Nahrungsbedürfnisse der Vampire stillen.